病毒与人类的战争（上）：百万年的战争
多年之后，面对病毒实验室的层层把守，天花病毒将会想起1796年第一次见到詹纳医生的那个下午。
那是18世纪的欧洲，天花在城市和农村横行肆虐，随便是谁都可能是下一个感染者，连皇帝、国王和资本家也不例外。但是詹纳医生发现挤牛奶的女工却很少感染或者死于天花——虽然她们也会得一种称作“牛痘”的病，但症状比较轻微，也不会致死。詹纳医生认为，牛痘病或许会激发人体产生一种具有抵抗力的物质，这种物质可以抵抗天花。据称，詹纳用一个小男孩做了实验，先给他接种了牛痘，待他康复后，又给他接种了天花，结果小男孩并没有发病。于是用牛痘预防天花的方法被詹纳医生推广到了全世界，这就是疫苗（vaccine，来自于拉丁语表示“牛”的单词vacca）的由来。
虽然这个实验可能只是个传说，而且用天花病人的脓血来接种的方法早在公元前就在印度出现了，但是詹纳的工作确实敲响了天花病的丧钟，一是因为巴斯德、科赫等人受到詹纳的启发，开展了疾病和免疫的相关科研工作，促进了人类健康事业的长足发展；二是因为牛痘预防天花的方法迅速传播到了亚洲和美洲，后来又被改良为更安全的痘苗。过了不到两百年的时间，天花这一多次扫荡旧世界，并且差点杀死全部新世界原住民的疾病，在1980年宣告灭亡。【注1】
电子显微镜下的天花病毒（图片来源：维基百科）
通过天花病毒的案例我们可以看到，疫苗在人类战胜病毒的过程中起到了非常巨大的作用。但是，天花疫苗非但不能直接杀死天花病毒，反而其本身就是一类病毒物质。它能够起作用，必须要依赖于人体自身的免疫系统（immune system），这也是人类在与病毒上百万年战争中的主力军。
病毒与免疫系统：知己知彼
要了解这场战争，首先要了解一下作战双方：病毒和免疫系统。
导致人类疾病的病原（pathogen）生物主要有三类：病毒、细菌和真菌【注2】。病毒（virus）是地球上最小的生物（也有很多科学家主张病毒不能算是“生”物），它的结构非常简单，一般是一个特定形状的蛋白质外壳，壳里包着一段核酸，有些种类在外壳的外边还有一个包膜。离开活细胞之后，病毒不会表现出任何生物活性，与石头或者塑料没有不同。但是一旦它进入细胞，就会开启自己的生活史：按照自己的核酸来复制生产新的核酸，同时生产新的蛋白质外壳，然后把新的核酸和外壳装配成新的病毒。新生成的病毒释放后，再去侵染其他细胞，进而摧毁组织和器官。
流感病毒的生活史（图片来源：维基百科）
而免疫系统是动物特有的一套器官，对人类来说，肩负着防御入侵病原以及筛查人体变异细胞的功能。一般来说，免疫系统发挥功能依赖两种途径。
第一种称为非特异性免疫，也叫做自然免疫（innate immunity），这种免疫方式可以针对多种不同的病原，无论何种病原都会受到打击，颇有“在座的各位都是垃圾”的意味。人体的皮肤和粘膜就是自然免疫的例子。皮肤通过角质层隔离来保护人体内部的组织不会受到皮肤表面附着病原的侵染，粘膜可以用粘液将病原黏住并排出，这些方法都不针对某一类特定的病原。另一个自然免疫的例子是巨噬细胞，见到任何入侵者都会尝试吞噬；再比如我们的唾液中含有溶菌酶，也是能够广泛杀死各种细菌的物质，并不具有特异性。
（图片来源：veer图库）
第二种途径称为特异性免疫，也叫做后天免疫或者获得性免疫（adaptive immunity）。如果说非特异性免疫是警察，那么特异性免疫就是正规军，能够精准识别入侵人体的病原物质，并产生效应物质“逮捕”这些病原。经典教科书将特异性免疫分为三个阶段：感应、反应和效应。感应阶段指的是特异性免疫识别出“异己”的过程；反应阶段指的是针对这种异己设计专门的作战计划，并产生记忆细胞记住这类异己特征的过程；效应阶段指的是按照制定的计划进行作战的过程，各种免疫细胞和抗体发挥其功能，将入侵的该类异己从人体中清除掉。
第一场战役：非特异性免疫
非特异性免疫虽然通常比较温和，但并不意味着它的作用不大。因为人体所处的环境中遍布着各种各样的病原。调动特异性免疫正规军是需要消耗很多能量的，就好像抓小偷和骗子不能动辄出动军队，而是应该交给警察来处理。
由于个头非常小、数量非常多，病毒时常能“溜”进人体。一旦病毒成功入侵，可就不容易扫除了。一个原因是病毒确实太小，想要抓住它不容易；另一个原因是病毒是要钻到人体正常细胞里进行繁殖的，一般的免疫细胞和免疫物质都无法去细胞内部发挥作用。
但是经过长时间的进化，非特异性免疫系统拥有了能够对付病毒的新型武器。其中之一被称为自然杀伤细胞（natural killer cell），名字听上去比较冷酷，实际上也是毫不留情的冷血杀手。这种细胞在人体内“陈利兵而谁何”，能够识别出体细胞是否被病毒侵染。这是因为体细胞像是西游记里的小妖精一样各自有一个“腰牌”作为通行证，自然杀手细胞的工作就是检查腰牌。被病毒侵染后，有些细胞会失去腰牌，自然杀手细胞发现后，就会迅速出手，直接将其杀死，从而使其中的病毒被扑灭。【注3】
自然杀伤细胞（图片来源：https://doctorsubstitute.com/）
另一种武器被称为RNA干扰（RNA interference）现象，英文简称RNAi。RNA干扰现象广泛存在于各种生物的细胞中。我们前面提到，病毒的结构跟汤圆差不多，一层蛋白质外皮，里面是核酸构成的馅。不同的病毒，其核酸也不同，有的是RNA，有的是DNA。对于RNA病毒来说，想要繁殖必须以RNA为模板来合成新的RNA分子。要做到这一点，就必须涉及到两条RNA分子形成双链RNA的过程。而细胞中有一类蛋白能够专门识别双链RNA分子，只要它们识别到双链RNA，就会将其剪断。这样一来，病毒的繁殖就无法进行，因此这是一种细胞内部对抗RNA病毒的有效方式。【注4】
虽然非特异性免疫能够对抗大多数入侵者，但是仍会有一小部分病毒还是能够逃出生天，在人体内肆虐。自然杀手细胞的数量毕竟有限，而RNAi的有效性也比较局限。这时候，就必须请正规军——特异性免疫系统出马了。
第二场战役：特异性免疫
特异性免疫最大的特征，是它能够针对特定的每一种不同的病原体来定制不同的“武器”，这些武器的本质是能够与病原特异性结合的小分子蛋白，被称为抗体。
（图片来源：veer图库）
生产这些抗体的细胞称为B细胞。B细胞能够独立完成抗体的设计和生产，但它需要它的上级向它传递病原体的具体特征信息作为参考，这些上级细胞称为T细胞。病毒入侵人体后，会在非特异性免疫中被“巡逻兵”巨噬细胞吞噬，并向T细胞汇报该病毒的特征。T细胞将病毒特征传递给B细胞，B细胞的一部分成长为效应B细胞，制造大量抗体来抓捕病毒；另一些B细胞会成长为记忆B细胞，能够在很长一段时间内记住该病毒的特征。如果人体第二次被这种病毒入侵，那么这些记忆B细胞就会迅速而大量地成长为效应B细胞，产生毁灭性数量的抗体来快速清除病毒。这就是主动疫苗的原理：先将减毒性或灭活的病原注入人体，激发人体产生记忆B细胞，这样当真正病原再次入侵的时候就会激发记忆B细胞，使病原被快速清除。
抗体的产生过程示意图
比如，大部分新冠肺炎患者经过治疗康复后，身体内会产生针对新冠病毒的特异性抗体，可杀灭和清除病毒。目前在缺乏疫苗和特效治疗药物的前提下，采集康复者的血浆，制成新冠特免血浆制品，用于新冠肺炎危重患者的治疗，已经取得了一定疗效。
除此之外，针对已经寄生在细胞内部的病毒，特异性免疫也有办法。原来人体细胞在被病毒入侵后，会在自己的表面留下一个“危险信号”，上面带有病毒的特征。有一类T细胞能够识别出这些信号，一旦识别成功，会分泌细胞毒素将这个细胞杀死，从而消灭其中的病毒。
还需要友军……
读到这里你可能有这样一个想法：这免疫系统似乎也不能保证清掉所有病原啊？是的，没有永远胜利的将军。免疫系统确实没有强大到会堵住所有病原的入侵。此外，人的免疫系统效应的强度也会受到体质、遗传、情绪等因素的影响。更要命的是，特异性免疫中的“指挥官”——T细胞需要在人的胸腺中发育成熟，但人免疫力逐渐下降。所以人还是会被感染，会得流感以及各种传染病。我们的身体可以战胜病原千百万次，但是病原战胜人体只需要一次。战败的代价就是死亡。
因此，为了帮助人体在对病原的战争中最大程度地减少伤亡，科学家进行了大量的研究。其中的两种发明发挥了重要作用：一是利用人体免疫系统发挥作用的疫苗，另一个是能够直接杀伤病原的药物，例如抗生素和抗病毒药物。那么，疫苗的种类有哪一些？为什么不能滥用抗生素？为什么抗病毒药物非常难以研发？
请听下回分解。
注释：
注1：在美国和俄罗斯的一些生物实验室还保留了一些实验用的天花病毒样本。但经过前段时间的天花病毒实验室爆炸事件之后，越来越多的科学家主张彻底毁灭这些样本。
注2：其他因素例如类病毒、朊病毒、寄生虫、污染物等也可以成为病原。
注3：自然杀伤细胞可以识别MHC蛋白含量过低的细胞。细胞被病毒侵染后，其表面上的MHC会将病毒的特征呈递出来交给T细胞，从而启动特异性免疫。因此，有些病毒进化出了抑制细胞产生MHC以逃避特异性免疫的能力。此时，自然杀手细胞就会发现这些没有MHC的细胞并将它们杀死。因此病毒如果抑制MHC就要被自然杀手细胞做掉，不抑制MHC就要被T细胞做掉，实在悲惨。
注4：RNAi现象除了免疫之外，还有调节基因表达的功能，这是一种非常重要的细胞精细调节机制，该现象的发现者获得了2006年的诺贝尔奖。
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